Występuje w klubie AS Roma od początku swej kariery. W wieku jedenastu lat przeniósł się do Romy z Lodigiani Rzym. W barwach Giallorossich grał u boku takich gwiazd jak Giuseppe Giannini, Gabriel Batistuta, Aldair, Cafu czy Marco Delvecchio. W sezonie 2000-2001 zdobył z AS Romą mistrzostwo Włoch. Obecnie jest kapitanem i największym symbolem drużyny.
Francesco Totti przez wielu uznawany jest za najlepszego włoskiego zawodnika ostatnich lat. Symbol Romy póki co jednak nie jest do końca spełnionym piłkarzem. Znaczącymi sukcesami jakie udało mu się odnieść jest Mistrzostwo Włoch z 2001 roku z AS Roma oraz srebrny medal mistrzostw Europy z Włochami.

Totti piłkarskiej kariery wcale nie rozpoczynał w barwach AS Romy. Jego pierwszym klubem było Fortitudo. Zdolny chłopiec nie zagrzał w nim jednak długo miejsca. Szybko przeniósł się do lepszego Smit Trastevere. Młody Francesco na początku grywał jako środkowy pomocnik i trzeba przyznać, że radził sobie całkiem nieźle.

Pierwszym ważnym krokiem w karierze Tottiego była przeprowadzka do Lodigiani w 1986 roku. Na rozwój piłkarskich umiejętności Włocha duży wpływ mieli trenerzy tejże drużyny: Mastropietro i Emidio Neroni. Po latach Totti stanął przed dylematem bowiem Lodigiani otrzymali oferty sprzedaży Francesco zarówno do Lazio jak i Romy. Zawodnik zdecydował się na transfer do zespołu „Giallorossich” i w 1989 roku rozpoczął treningi na Trygorii.

W Serie A Totti zadebiutował 28 marca 1993 roku w wygranym 2:0 meczu przeciwko Brescii, ale na regularne występy w pierwszym zespole musiał jeszcze trochę poczekać. Kto wie jak potoczyłaby się kariera Tottiego gdyby nie Carlo Mazzone, który w 1994 roku został szkoleniowcem Romy. Francesco uważa go za drugiego ojca, bowiem zdaje sobie sprawę, że to między innymi dzięki niemu dziś jest tym, kim jest.

Niewiele brakowało, a Totti w połowie lat 90’ zmieniłby barwy klubowe. Carlos Bianchi, który zastąpił na stanowisku trenera wspomnianego Mazzone, nie darzył zaufaniem młodego Włocha. Argentyńczyk opowiadał się nawet za sprzedażą Tottiego do Sampdorii, ale władze klubu nie zgodziły się jednak na ten transfer. Przybycie Zemana na ławkę trenerską „Giallorossich” odmieniło sytuację Tottiego o 180 stopni. Czech przesunął Włocha do ataku i to posunięcie było strzałem w dziesiątkę. Zawodnik z miesiąca na miesiąc podbijał serca kolejnych tifosich Romy. W niedługim czasie stał się ich wielkim idolem.

Doskonałe występy w barwach „Giallorossich” sprawiły, że w 2000 roku piłkarz otrzymał powołanie do reprezentacji narodowej. Ówczesny selekcjoner kadry Dino Zoff na lidera zespołu wybrał właśnie Tottiego. Znakomita postawa Włocha pozwoliła dotrzeć „Azzurrim” aż do wielkiego finału, w którym po dogrywce musieli uznać wyższość Francuzów. Od Euro 2000 Totti stał się czołową postacią kadry narodowej. W 2001 roku Totti zdobył swój pierwszy i póki co ostatni tytuł mistrzowski Serie A. Tamten rok w ogóle był szczęśliwy dla napastnika Romy. Zawodnik w końcu zadebiutował w elitarnej Lidze Mistrzów i otrzymał koszulkę z numerem 10 w reprezentacji narodowej.

Kapitan „Giallorossich” przed każdą imprezą z udziałem reprezentacji narodowych jest wymieniany w gronie kandydatów do zdobycia tytułu najlepszego piłkarza turnieju, ale dotychczas regularnie zawodził. Na Mundialu w Korei i Japonii niczym specjalnym się nie wyróżnił. Zresztą Włosi pożegnali się z mistrzostwami już na etapie 1/8 finału. Dwa lata później na Euro 2004 Totti zagrał tylko w jednym meczu. Nadchodzące mistrzostwa są dla piłkarza Romy chyba już ostatnią szansą na udowodnienie, że ci, którzy uważają go za jednego z najlepszych piłkarzy świata, wcale się nie pomylili.